Az orvostudomány jövője a személyre szabott módszerekszelektív hatás az egyes sejtrendszerekre, amelyek felelősek egy adott betegség kialakulásáért és lefolyásáért. Ebben az esetben a terápiás célpontok fő osztálya a sejt membránfehérjéi, amelyek a jelek sejtbe történő közvetlen továbbításáért felelős struktúrák. A gyógyszerek közel fele már ma is a sejtmembránokra hat, és a jövőben csak több lesz belőlük. Ez a cikk a membránfehérjék biológiai szerepének megismertetésével foglalkozik.
A sejtmembrán szerkezete és működése
Az iskolai tanfolyamról sokan emlékeznek a készülékrea szervezet szerkezeti egysége - a sejtek. Az élő sejt szerkezetében különleges helyet foglal el a plazmalemma (membrán), amely elválasztja az intracelluláris teret a környezetétől. Így fő funkciója az, hogy gátat hozzon létre a sejttartalom és az extracelluláris tér között. De nem ez az egyetlen funkciója a plazmolemmának. A membrán egyéb funkciói, amelyek elsősorban a membránfehérjékhez kapcsolódnak, a következők:
- Védő (antigének megkötése és a sejtbe való behatolásuk megakadályozása).
- Szállítás (anyagcsere biztosítása a sejt és a környezet között).
- Jel (a beépített receptor fehérje komplexek biztosítják a sejt ingerlékenységét és válaszát a különböző külső hatásokra).
- Energia - az energia különböző formáinak átalakulása: mechanikai (flagella és csillók), elektromos (idegimpulzus) és kémiai (adenozin-trifoszforsav molekulák szintézise).
- Kapcsolat (kommunikáció biztosítása a sejtek között dezmoszómák és plazmodezmák, valamint a plazmolemma redői és kinövései segítségével).
Membrán szerkezet
A sejtmembrán kettős lipidréteg.Kettős réteg képződik, mivel a lipidmolekulában két különböző tulajdonságú rész - egy hidrofil és egy hidrofób régió - van jelen. A membránok külső rétegét hidrofil tulajdonságokkal rendelkező poláris "fejek" alkotják, a lipidek hidrofób "farka" pedig a kettős rétegbe kerül. A lipidek mellett a fehérjék is szerepelnek a membrán szerkezetében. 1972-ben amerikai mikrobiológusok S.D. Singer (S. Jonathan Singer) és G.L. Nicholson (Garth L. Nicolson) a membrán szerkezetének folyékony-mozaikos modelljét javasolta, amely szerint a membránfehérjék "lebegnek" a lipid kettős rétegben. Ezt a modellt Kai Simons német biológus (1997) egészítette ki bizonyos sűrűbb régiók kialakításában a kapcsolódó fehérjékkel (lipid raftok), amelyek szabadon sodródnak a membrán kettős rétegében.
A membránfehérjék térszerkezete
A különböző sejtekben a lipidek és a fehérjék aránya eltérő (a fehérjék 25-75%-a száraz tömegben), és egyenetlenül helyezkednek el. Hely szerint a fehérjék lehetnek:
- Integrál (transzmembrán) - beépítettmembrán. Ugyanakkor behatolnak a membránba, néha többször is. Extracelluláris régióik gyakran tartalmaznak oligoszacharid láncokat, amelyek glikoprotein klasztereket alkotnak.
- Perifériás - elsősorban a membránok belső oldalán található. A membránlipidekkel való kötést hidrogén-reverzibilis kötések biztosítják.
- Lehorgonyozva - túlnyomórészt a sejt külsején helyezkedik el, és az őket a felszínen tartó "horgony" egy lipidmolekula, amely a kettős rétegbe merül.
Funkcionalitás és felelősség
A membránfehérjék biológiai szerepe változatosés szerkezetüktől és elhelyezkedésüktől függ. Ezek között megkülönböztetünk receptorfehérjéket, csatornafehérjéket (ionos és porinokat), transzportereket, motorokat és strukturális fehérjeklasztereket. Minden típusú membránfehérje-receptor bármilyen cselekvésre válaszul megváltoztatja térbeli szerkezetét és a sejt válaszát alakítja ki. Például az inzulinreceptor szabályozza a glükóz áramlását a sejtbe, és a rodopszin a látószerv érzékeny sejtjeiben reakciók sorozatát váltja ki, amelyek idegimpulzus megjelenéséhez vezetnek. A membránfehérje csatornák szerepe az ionok szállítása és koncentrációjuk (gradiensük) különbségének fenntartása a belső és külső környezet között. Például a nátrium-kálium szivattyúk biztosítják a megfelelő ionok cseréjét és az anyagok aktív szállítását. A porinok - end-to-end proteinek - részt vesznek a vízmolekulák átvitelében, a transzporterek - bizonyos anyagok átvitelében a koncentráció gradiens ellen. Baktériumokban és protozoonokban a flagellák mozgását molekuláris fehérjemotorok biztosítják. A strukturális membránfehérjék magát a membránt támogatják, és lehetővé teszik más plazmamembránfehérjék kölcsönhatását.
Membránfehérjék, membrán a fehérjékhez
A membrán dinamikus és nagyon aktívkörnyezet, és nem egy inert mátrix a benne elhelyezkedő és működő fehérjék számára. Jelentősen befolyásolja a membránfehérjék munkáját, és a lipid tutajok mozogva új asszociatív kötéseket képeznek a fehérjemolekulák között. Sok fehérje egyszerűen nem működik partnerek nélkül, és intermolekuláris kölcsönhatásukat a membránok lipidrétegének természete biztosítja, amelynek szerkezeti felépítése viszont a szerkezeti fehérjéktől függ. Az interakció és az egymásrautaltság e kényes mechanizmusában fellépő zavarok a membránfehérjék diszfunkciójához és számos betegséghez, például cukorbetegséghez és rosszindulatú daganatokhoz vezetnek.
Strukturális szervezés
Modern elképzelések a szerkezetről és a szerkezetrőlA membránfehérjék azon alapulnak, hogy a membrán perifériás részén a legtöbb ritkán egy, gyakrabban több kapcsolódó oligomerizálódó alfa-hélixből áll. Sőt, ez a struktúra a kulcsa a funkció végrehajtásának. A fehérjék szerkezeti típus szerinti osztályozása azonban még sok meglepetést hozhat. A több mint száz leírt fehérje közül az oligomerizáció típusa szerint leginkább tanulmányozott membránfehérje a glikoforin A (eritrocita fehérje). A transzmembrán fehérjék esetében a helyzet bonyolultabbnak tűnik - csak egy fehérjét írtak le (a baktériumok fotoszintetikus reakcióközpontja - bakteriorodopszin). Tekintettel a membránfehérjék nagy molekulatömegére (10-240 ezer dalton), a molekuláris biológusok széles kutatási területtel rendelkeznek.
Sejtjelző rendszerek
A plazmolemma összes fehérje között különleges helyreceptorfehérjékhez tartozik. Ők szabályozzák, hogy mely jelek kerüljenek be a sejtbe, és melyek nem. Valamennyi többsejtű és egyes baktériumokban az információ speciális molekulák (jelzés) segítségével történik. Ezen jelzőanyagok közé tartoznak a hormonok (a sejtek által speciálisan kiválasztott fehérjék), a nem fehérjeképződmények és az egyedi ionok. Ez utóbbi felszabadulhat, amikor a szomszédos sejtek károsodnak, és reakciók sorozatát váltják ki fájdalom szindróma formájában, amely a szervezet fő védekező mechanizmusa.
A farmakológia céljai
A membránfehérjék a főbbeka farmakológia használatának célpontjai, mivel ezeken a pontokon halad át a legtöbb jel. Egy gyógyszer „célzása”, magas szelektivitásának biztosítása a fő feladat a farmakológiai ágens létrehozásában. A szelektív hatás csak a receptor egy meghatározott típusára, vagy akár egy altípusára is csak egyfajta sejtre hat a szervezetben. Az ilyen szelektív hatás például meg tudja különböztetni a tumorsejteket a normál sejtektől.
A jövő gyógyszerei
A membránfehérjék tulajdonságai és jellemzői mármanapság új generációs gyógyszerek előállítására használják őket. Ezek a technológiák több molekulából vagy nanorészecskéből, egymással "varrt" moduláris farmakológiai struktúrák létrehozásán alapulnak. A „célzó” rész felismer bizonyos receptorfehérjéket a sejtmembránon (például azokat, amelyek a rák kialakulásához kapcsolódnak). Ehhez a részhez egy membránromboló szert vagy a sejt fehérjetermelési folyamatainak blokkolóját adják. A kialakuló apoptózis (a saját halál programja) vagy az intracelluláris átalakulások kaszkádjának más mechanizmusa a farmakológiai szer hatásának kívánt eredményéhez vezet. Ennek eredményeként olyan gyógyszerünk van, amely minimális mellékhatással jár. A rák elleni küzdelem első ilyen gyógyszerei már klinikai vizsgálatokon esnek át, és hamarosan a rendkívül hatékony terápia kulcsává válnak.
Strukturális genomika
A fehérjemolekulák modern tudománya mindenintenzívebben tér át az információs technológiára. A kutatás kiterjedt módja – minden lehetséges tanulmányozása és leírása, adatok számítógépes adatbázisokba történő mentése, majd ennek a tudásnak a felhasználási módjainak keresése – ez a modern molekuláris biológusok célja. Mindössze tizenöt évvel ezelőtt indult el az „emberi genom” globális projekt, és már rendelkezünk az emberi gének szekvenált térképével. A második projekt, melynek célja az összes „kulcsfehérje” térszerkezetének meghatározása – a szerkezeti genomika – még korántsem teljes. A térszerkezetet eddig csak 60 ezer esetében határozták meg a több mint ötmillió emberi fehérje közül. És bár a tudósok csak lazacgénnel neveltek világító malacokat és hidegtűrő paradicsomot, a strukturális genomikai technológiák továbbra is a tudományos ismeretek állomása maradnak, amelyek gyakorlati alkalmazása nem tart sokáig.
