Майбутнє медицини - персоніфіковані методивиборчого впливу на окремі системи клітини, які відповідальні за розвиток і протягом конкретного захворювання. Основним класом терапевтичних мішеней при цьому є мембранні білки клітини як структури, відповідальні за забезпечення безпосередньої передачі сигналів в клітку. Уже сьогодні майже половина ліків впливають саме на клітинні мембрани, і далі їх буде тільки більше. Знайомству з біологічної роллю мембранних білків присвячена ця стаття.
Структура і функції клітинної мембрани
Зі шкільного курсу багато хто пам'ятає пристрійструктурної одиниці організму - клітини. Особливе місце в пристрої живої клітини грає плазмалемма (мембрана), яка відділяє внутрішньоклітинного простору від навколишнього її середовища. Таким чином, головна її функція - створення бар'єру між клітинним вмістом і позаклітинним простором. Але це не єдина функція плазмолеми. Серед інших функцій мембрани, пов'язаних в першу чергу з мембранними білками, виділяють:
- Захисну (зв'язування антигенів і попередження їх проникнення в клітину).
- Транспортну (забезпечення обміну речовин між клітиною і середовищем).
- Сигнальну (вбудовані рецепторні білкові комплекси забезпечують подразливість клітини і її відповідь на різноманітні впливи ззовні).
- Енергетичну - перетворення різних форм енергій: механічної (джгутики і війки), електричної (нервовий імпульс) і хімічної (синтез молекул аденозинтрифосфорної кислоти).
- Контактну (забезпечення зв'язку між клітинами за допомогою десмосом і плазмодесм, а також складок і виростів плазмолеми).
будова мембран
Мембрана клітини - це подвійний шар ліпідів.Бішар утворюється завдяки наявності в молекулі ліпідів двох частин з різними властивостями - гідрофільного і гідрофобного ділянки. Зовнішній шар мембран утворений полярними «головками» з гідрофільними властивостями, а гідрофобні «хвости» ліпідів звернені всередину бішару. Крім ліпідів, в структуру мембран входять білки. У 1972 році американські мікробіологи С.Д. Сінгер (S. Jonathan Singer) і Г.Л. Ніколсон (Garth L. Nicolson) запропонували рідинно-мозаїчну модель будови мембрани, згідно з якою, мембранні білки «плавають» у Біслі ліпідів. Ця модель була доповнена німецьким біологом Каєм Зімонсом (1997) в частині утворення певних, більш щільних ділянок з асоційованими білками (ліпідних рафтів), які вільно дрейфують у Біслі мембрани.
Просторова структура мембранних білків
У різних клітинах співвідношення ліпідів і білків різна (від 25 до 75% білків в перерахунку на суху масу), і розташовані вони нерівномірно. По розташуванню білки можуть бути:
- Інтегральними (трансмембранними) - вбудованими вмембрану. При цьому вони пронизують мембрану, іноді неодноразово. Їх позаклітинні ділянки часто несуть ланцюга олигосахаридов, формуючи глікопротеїнові кластери.
- Периферійними - розташовані переважно на внутрішній стороні мембран. Зв'язок з ліпідами мембрани забезпечується за рахунок водневих оборотних зв'язків.
- Заякоренних - переважно розташовані з зовнішнього боку клітки і «якорем», який утримує їх на поверхні, є молекула ліпіду, занурена в бішар.
Функціонал і обов'язки
Біологічна роль мембранних білків різноманітнаі залежить від їх структури і розташування. Серед них виділяють рецепторні білки, канальні (іонні і порінов), транспортери, мотори та структурні білкові кластери. Всі види мембранних білків-рецепторів у відповідь на будь-який вплив змінюють свою просторову структуру і формують відповідь клітини. Наприклад, рецептор інсуліну регулює надходження глюкози всередину клітини, а родопсин в чутливих клітинах органу зору запускає каскад реакцій, що призводять до виникнення нервового імпульсу. Роль мембранних білків-каналів полягає в транспорті іонів і підтримці різниці їх концентрацій (градієнт) між внутрішнім і зовнішнім середовищем. Наприклад, натрій-калієві насоси забезпечують обмін відповідних іонів і активний транспорт речовин. Порінов - наскрізні білки - беруть участь в перенесенні молекул води, транспортери - в перенесенні деяких речовин проти градієнта концентрацій. У бактерій і найпростіших рух джгутиків забезпечують молекулярні білкові мотори. Структурні мембранні білки підтримують саму мембрану і забезпечують взаємодію інших білків плазмолеми.
Білки для мембрани, мембрана для білків
Мембрана - це динамічна і дуже активнасередовище, а не інертна матриця для білків, які в ній розташовані і працюють. Вона істотно впливає на роботу мембранних білків, а ліпідні рафти, переміщаючись, формують нові асоціативні зв'язки білкових молекул. Багато білки просто не працюють без партнерів, і міжмолекулярної їх взаємодія забезпечується характером ліпідного шару мембран, структурна організація якого, в свою чергу, залежить від структурних білків. Порушення в цьому тонкому механізмі взаємодії і взаємозалежності призводять до порушення функцій мембранних білків і цілої низки захворювань, таких як діабет та злоякісні пухлини.
структурна організація
Сучасні уявлення про структуру та будовумембранних білків засновані на тому, що в мембранної периферичної частини більшість з них складається рідко з однією, частіше з кількох асоційованих олігомерізующіхся альфа-спіралей. Причому саме така структура є запорукою виконання функції. Однак саме класифікація білків за типами структур може принести ще чимало сюрпризів. Більш ніж зі ста описаних білків найбільш вивченим за типом олигомеризации мембранним білком є гликофорин А (білок еритроцитів). Для трансмембранних білків ситуація виглядає складніше - описаний лише один білок (фотосинтетичний реакційний центр бактерій - бактеріородопсин). З огляду на високу молекулярну масу мембранних білків (10-240 тисяч дальтон), у молекулярних біологів широке поле для досліджень.
Сигнальні системи клітини
Серед всіх білків плазмолеми особливе місценалежить рецепторних білків. Саме вони регулюють, які сигнали надійдуть в клітку, а які ні. У всіх багатоклітинних і деяких бактерій передача інформації здійснюється за допомогою спеціальних молекул (сигнальних). Серед цих сигнальних агентів виділяють гормони (білки, спеціально секретуються клітинами), небілкові освіти і окремі іони. Останні можуть виділятися при пошкодженні сусідніх клітин і запускати каскад реакцій у вигляді больового синдрому, головного захисного механізму організму.
Мішені для фармакології
Саме мембранні білки є головнимимішенями застосування фармакології, так як саме вони і є ті точки, через які йде більшість сигналів. «Націлити» лікарський препарат, забезпечити його високу селективність - ось головне завдання при створенні фармакологічного кошти. Виборче вплив тільки на конкретний тип або навіть підтип рецептора - це вплив тільки на один тип клітин організму. Таке селективне вплив може, наприклад, відрізнити пухлинні клітини від нормальних.
ліки майбутнього
Властивості і особливості мембранних білків вжесьогодні використовуються в створенні ліків нового покоління. Ці технології засновані на створенні модульних фармакологічних структур з декількох молекул або наночастинок, «зшитих» один з одним. «Націлюють» частина дізнається на мембрані клітини певні рецепторні білки (наприклад, пов'язані з розвитком онкологічних захворювань). До цієї частини додається руйнує мембрану агент або блокатор процесів виробництва білків в клітині. Розвивається апоптоз (програма власної загибелі) або інший механізм каскаду внутрішньоклітинних перетворень призводить до бажаного результату впливу фармакологічного кошти. В результаті ми маємо ліки з мінімумом побічних ефектів. Перші такі ліки по боротьбі з раком вже проходять клінічні випробування і незабаром стануть запорукою високоефективної терапії.
структурна геноміка
Сучасна наука про білкових молекулах всеінтенсивніше переходить на інформаційні технології. Екстенсивний шлях досліджень - вивчити і описати все, що можна, зберегти дані в комп'ютерних базах і потім шукати шляхи застосування даних знань - така мета сучасних молекулярних біологів. Всього лише п'ятнадцять років тому стартував глобальний проект «геном людини», і ми вже маємо секвенований карту генів людини. Другий проект, мета якого - визначити просторову будову всіх «ключових білків», - структурна геноміка - поки далекий від завершення. Просторова структура визначена поки тільки для 60 тисяч більше ніж з п'яти мільйонів білків людини. І нехай поки вчені виростили лише поросят, що світяться і холодостійких помідори з геном лосося, технології структурної геноміки залишаються етапом наукового пізнання, практичне застосування якого не змусить довго себе чекати.
