Il futuro della medicina sono metodi personalizzatieffetto selettivo sui singoli sistemi cellulari responsabili dello sviluppo e del decorso di una particolare malattia. In questo caso, la principale classe di bersagli terapeutici sono le proteine di membrana della cellula come strutture responsabili della trasmissione diretta dei segnali nella cellula. Già oggi quasi la metà dei farmaci agisce sulle membrane cellulari e ce ne saranno solo di più. Questo articolo è dedicato alla conoscenza del ruolo biologico delle proteine di membrana.
Struttura e funzione della membrana cellulare
Dal corso della scuola, molti ricordano il dispositivol'unità strutturale dell'organismo - cellule. Un posto speciale nella struttura di una cellula vivente è giocato dal plasmalemma (membrana), che separa lo spazio intracellulare dal suo ambiente. Pertanto, la sua funzione principale è quella di creare una barriera tra il contenuto cellulare e lo spazio extracellulare. Ma questa non è l'unica funzione del plasmolemma. Altre funzioni della membrana, associate principalmente alle proteine di membrana, sono:
- Protettivo (legame di antigeni e prevenzione della loro penetrazione nella cellula).
- Trasporto (garantendo lo scambio di sostanze tra la cellula e l'ambiente).
- Segnale (i complessi proteici recettori incorporati forniscono irritabilità della cellula e la sua risposta a varie influenze esterne).
- Energetico - la trasformazione di varie forme di energia: meccanica (flagelli e ciglia), elettrica (impulso nervoso) e chimica (sintesi di molecole di acido trifosforico adenosina).
- Contatto (che fornisce la comunicazione tra le cellule utilizzando desmosomi e plasmodesmi, nonché pieghe e escrescenze del plasmolemma).
Struttura della membrana
La membrana cellulare è un doppio strato di lipidi.Un doppio strato si forma a causa della presenza nella molecola lipidica di due parti con proprietà diverse: una regione idrofila e una regione idrofobica. Lo strato esterno delle membrane è formato da "teste" polari con proprietà idrofile, e "code" idrofobe di lipidi sono dirette nel doppio strato. Oltre ai lipidi, le proteine sono incluse nella struttura della membrana. Nel 1972, i microbiologi americani S.D. Singer (S. Jonathan Singer) e G.L. Nicholson (Garth L. Nicolson) ha proposto un modello a mosaico liquido della struttura della membrana, secondo il quale le proteine di membrana "galleggiano" nel doppio strato lipidico. Questo modello è stato completato dal biologo tedesco Kai Simons (1997) in termini di formazione di alcune regioni più dense con proteine associate (lipid rafts) che fluttuano liberamente nel doppio strato della membrana.
Struttura spaziale delle proteine di membrana
In cellule diverse, il rapporto tra lipidi e proteine è diverso (dal 25 al 75% delle proteine in termini di peso secco) e si trovano in modo non uniforme. Per posizione, le proteine possono essere:
- Integrale (transmembrana) - integrato inmembrana. Allo stesso tempo, penetrano nella membrana, a volte ripetutamente. Le loro regioni extracellulari spesso trasportano catene di oligosaccaridi, formando cluster di glicoproteine.
- Periferico - situato principalmente sul lato interno delle membrane. Il legame con i lipidi di membrana è fornito da legami reversibili a idrogeno.
- Ancorati - situati principalmente all'esterno della cellula e l '"ancora" che li tiene sulla superficie è una molecola lipidica immersa nel doppio strato.
Funzionalità e responsabilità
Il ruolo biologico delle proteine di membrana è diversoe dipende dalla loro struttura e posizione. Tra questi ci sono proteine recettrici, canali (ionici e porine), trasportatori, motori e cluster di proteine strutturali. Tutti i tipi di proteine-recettori di membrana in risposta a qualsiasi azione cambiano la loro struttura spaziale e formano la risposta della cellula. Ad esempio, il recettore dell'insulina regola il flusso di glucosio nella cellula e la rodopsina nelle cellule sensibili dell'organo della vista innesca una cascata di reazioni che portano alla comparsa di un impulso nervoso. Il ruolo dei canali proteici di membrana è quello di trasportare gli ioni e mantenere la differenza nelle loro concentrazioni (gradiente) tra l'ambiente interno ed esterno. Ad esempio, le pompe sodio-potassio forniscono lo scambio di ioni appropriati e il trasporto attivo di sostanze. Le porine - proteine end-to-end - sono coinvolte nel trasferimento di molecole d'acqua, trasportatori - nel trasferimento di alcune sostanze contro il gradiente di concentrazione. Nei batteri e nei protozoi, il movimento dei flagelli è fornito da motori proteici molecolari. Le proteine della membrana strutturale supportano la membrana stessa e consentono l'interazione di altre proteine della membrana plasmatica.
Proteine di membrana, membrana per proteine
La membrana è dinamica e molto attivaambiente e non una matrice inerte per le proteine che si trovano e lavorano in esso. Influisce in modo significativo sul funzionamento delle proteine di membrana e le zattere lipidiche, muovendosi, formano nuovi legami associativi di molecole proteiche. Molte proteine semplicemente non funzionano senza partner e la loro interazione intermolecolare è fornita dalla natura dello strato lipidico delle membrane, la cui organizzazione strutturale, a sua volta, dipende dalle proteine strutturali. Le interruzioni in questo delicato meccanismo di interazione e interdipendenza portano alla disfunzione delle proteine di membrana e a una varietà di malattie come il diabete e tumori maligni.
Organizzazione strutturale
Idee moderne sulla struttura e la strutturale proteine di membrana si basano sul fatto che nella parte periferica della membrana la maggior parte di esse raramente è costituita da una, più spesso da più alfa-eliche oligomerizzanti associate. Inoltre, è questa struttura la chiave per svolgere la funzione. Tuttavia, è la classificazione delle proteine per tipo di struttura che può portare molte più sorprese. Delle più di cento proteine descritte, la proteina di membrana più studiata per tipo di oligomerizzazione è la glicoforina A (proteina eritrocitaria). Per le proteine transmembrana, la situazione sembra più complicata: è stata descritta solo una proteina (il centro di reazione fotosintetica dei batteri - batteriorodopsina). Considerando l'elevato peso molecolare delle proteine di membrana (10-240mila dalton), i biologi molecolari hanno un ampio campo di ricerca.
Sistemi di segnalazione cellulare
Tra tutte le proteine plasmolemma, un posto specialeappartiene alle proteine del recettore. Sono loro che regolano quali segnali entrano nella cellula e quali no. In tutti i batteri multicellulari e in alcuni batteri, le informazioni vengono trasmesse attraverso molecole speciali (segnalazione). Tra questi agenti di segnalazione vi sono ormoni (proteine secrete appositamente dalle cellule), formazioni non proteiche e ioni individuali. Quest'ultimo può essere rilasciato quando le cellule vicine sono danneggiate e innescano una cascata di reazioni sotto forma di sindrome del dolore, il principale meccanismo di difesa del corpo.
Obiettivi per la farmacologia
Sono le proteine di membrana le principaliobiettivi per l'uso della farmacologia, poiché sono i punti attraverso i quali passa la maggior parte dei segnali. "Targeting" di un farmaco, per garantire la sua elevata selettività è il compito principale nella creazione di un agente farmacologico. L'azione selettiva solo su un tipo specifico o anche su un sottotipo di un recettore è un effetto su un solo tipo di cellule nel corpo. Tale azione selettiva può, ad esempio, distinguere le cellule tumorali da quelle normali.
Farmaci del futuro
Le proprietà e le caratteristiche delle proteine di membrana esistono giàoggi vengono utilizzati nella creazione di farmaci di nuova generazione. Queste tecnologie si basano sulla creazione di strutture farmacologiche modulari da diverse molecole o nanoparticelle, "cucite" tra loro. La parte "targeting" riconosce alcune proteine recettoriali sulla membrana cellulare (ad esempio, quelle associate allo sviluppo del cancro). A questa parte viene aggiunto un agente che distrugge la membrana o un bloccante della produzione di proteine nella cellula. L'apoptosi in via di sviluppo (il programma della propria morte) o un altro meccanismo della cascata di trasformazioni intracellulari porta al risultato desiderato dell'azione dell'agente farmacologico. Di conseguenza, abbiamo un medicinale con un minimo di effetti collaterali. I primi farmaci di questo tipo per combattere il cancro sono già in fase di sperimentazione clinica e presto diventeranno la chiave per una terapia altamente efficace.
Genomica strutturale
Scienza moderna di tutte le molecole proteichepassa più intensamente alla tecnologia dell'informazione. Un modo estensivo di ricerca - studiare e descrivere tutto ciò che è possibile, salvare dati in database informatici e quindi cercare modi per utilizzare questa conoscenza - questo è l'obiettivo dei moderni biologi molecolari. Solo quindici anni fa è stato lanciato il progetto globale "genoma umano" e abbiamo già una mappa sequenziata dei geni umani. Il secondo progetto, il cui obiettivo è determinare la struttura spaziale di tutte le "proteine chiave" - la genomica strutturale - è lungi dall'essere completo. La struttura spaziale è stata finora determinata solo per 60mila degli oltre cinque milioni di proteine umane. E mentre gli scienziati hanno allevato solo suinetti luminosi e pomodori resistenti al freddo con il gene del salmone, le tecnologie di genomica strutturale rimangono una fase della conoscenza scientifica, la cui applicazione pratica non richiederà molto tempo.
